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新版GMP搅动医药产业链

发布时间:2021-01-21 02:43:51 阅读: 来源:液压阀厂家

自2010年6月国家药监局在新闻发布会上表示“新版GMP近期实施”之后,沉寂半年,新GMP终于在各方利益博弈后成形,但其对医药行业,尤其是无菌制剂子行业利益格局的重构才刚刚开始。

无菌制剂企业受冲击最大

记者从相关官员处拿到了国家药监局通过的新版GMP稿件。认证中心一位官员告诉记者,新标准结合我国实际情况,涵盖了欧盟、美国食品和药物管理局(FDA)、世界卫生组织(WHO)对GMP的基本要求。

孙良介绍,新版与98版GMP的重大区别是:无菌制剂在硬件上有很大提高,更加强调生产过程的无菌、净化要求;在软性管理上,人员的管理、偏差的处理、质量回顾等有很大提高。

无菌制剂是药品中风险最大的剂型,新版实际上沿用的是欧盟和美国FDA的标准。无菌制剂包括大输液、小针、冻干粉针。无菌制剂又分最终灭菌的无菌制剂和非最终灭菌的无菌制剂。冻干粉针属于非最终灭菌的无菌制剂,是洁净级别要求最高的;大输液因为还有最后的灭菌过程,比冻干粉稍微控制松一些。

无菌药品生产所需的洁净级别,老版标准分10万剂、万剂、百剂,新版参考国外的ABCD级别,原来的10万剂是现在的D级,原来的万剂是现在的C级,原来的百剂是现在的B和A两级。

A级是动态的百剂,这个指标原来是没有的。无菌制剂以前只是强调静态,现在动态也要达到要求。动态情况下检测对设备的密闭性、现场操作等等都提出了更高的要求,是在生产过程中进行监测,生产过程中人和设备的动作都会产生一些粒子。

新版对高风险的无菌制剂企业影响很大,其他剂型因为硬件上没有特别高的要求,在硬件上就不用再投入了,而无菌制剂必须投入,因为洁净级别提高了,厂房的建设和设备的投入是非常大的一块。企业需要投入大笔资金在这方面进行改造。

孙良说,需要多少投入跟规模、生产线、洁净需要的面积等综合因素有关。药监局为了缓解对制药企业的冲击,除新建车间须按照新版GMP建设外,原有厂房将给予3年缓冲期。根据国家食品药品监督管理局内部测算,本轮GMP的技改投入约在300亿-500亿元,低于上版GMP技改花费1500亿元,更远低于先前业界预估的2500亿-3000亿元。

康缘药业(600557)质量管理部徐主任告诉记者,康缘因为冻干粉车间是新建的,当时就考虑到标准会有变化,2009年就请专家咨询,把建设方案进行了调整,因此不用再改造。老车间涉及到小容量无菌制剂和固体制剂,以前是按30万剂建的,现在标准提高了,固体制剂从硬件上来说,基本能达到要求,最多是空调上提高一些;小容量无菌制剂需要进行一些改造,初步估计是投入五六百万的样子,主要是空调等系统进行调整。

徐参与了医药质量管理协会组织的企业征求意见,“每个企业的投入不一样,如果是老厂房改造会大。当时有的企业说需要把厂房全部拆掉重建,有的说需要投入几千万元,有的说需要投入几个亿,不过连云港(601008)这几家企业包括恒瑞医药(600276)在内,因为厂房大多是新建的,当时都说改造费用不大,基本能达到新版GMP的要求。”

扬子江药业主管GMP的副总梁元太告诉记者,在2006、2007年,扬子江新建的570亩厂房是参照欧盟的标准搞的,当时花了几千万元。新GMP出台后改造花费就不大了,大约需要花两三千万元。  先声药业一位不愿透露姓名的负责人表示,对先声来说,新版变化比较大的是轧盖工段的的升级、洁净室的等级升了,这是需要改的,但也花不了太多的钱,药企都会提前估计政策走向,做出安排。我们2008年新建一个冻干车间,就是按可能的要出台的新标准建的,当时花了6000多万元。

他表示,一些原来基础差的药企,需要改造的费用就高一些,运营成本也高一些。他认为制药企业不在于大小,只要品种盈利,是能支撑这个费用的。

新GMP技改对上市公司冲击不大,此次技改成本低于业界预估,对上市公司影响有限,大多可透过自筹资金或增发来解决,尤其是一些近一两年按欧盟或美国FDA的生产线建的,设备车间基本不需再做变动。

通化东宝(600867)2010年4月份刚按欧盟标准建好新厂房,该公司负责人告诉记者目前他们正在申请欧盟认证;新版GMP征求意见稿出来后,三九医药建新基地也是按新标准建的;吉林敖东(000623)董事长李秀林告诉本刊记者,他们准备得比较早,所以都是在计划范围内的;武汉健民(600976)药业集团股份有限公司,在2010年就根据新GMP标准改造硬件设施,完善软件,提高工艺标准,做人员培训等工作。

“很多效益好的企业都提前做,已经按新版建完了。北京赛生药业刚建完的4条无菌线(冻干和小针),花了两千多万;广东丽珠新建冻干厂花了两个亿;新建比改造还要省成本。”孙良说。

对于诺华等外资企业来说,新版GMP对其影响也很小,因为他们建厂时就是按欧美标准建的,母公司设计时就是按CGMP(欧美等国家的动态药品生产管理规范,是国际领先的药品生产管理标准)设计的。外企建得较早的厂房,只要改造下硬件也就行了,投入也不大。

一些效益不好、目前还不想改造的企业,应对的措施则是:提前进行认证(药企每5年认证一次),给自己留出应对时间,这样改造的时间就可以拖后几年。

验证费用或大于生产费用  “对于新版GMP来说,如果要合规,最重要的不是硬件投入,而是加强管理。”先声药业上述负责人说。新老版GMP最大的区别之一是:软性管理大大提升。像质量风险评估、偏差的管理都是这次才提出的,欧洲也是在近一两年才把药品管理提升到质量风险管理的高度上。

孙良说,98版GMP偏重于设备硬件的要求,而近年来发生的数次药品事故,往往和硬设备关联不大,主因是人员在原辅料采购、生产过程操作不当,又缺乏确切的产品质量控管和追踪流程造成的。而国际CGMP,更重视生产软件,如人员操作、流程控制、质量管理,等等,因此新版GMP在这部分着重强化,以期贴近国际标准。其中,更具体地要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系,同时还新增了产品质量回顾分析、供货商的审计和批准等内容,并要求每个企业都有一个质量受权人,对企业最终产品的放行负责。

新版把质量管理单独提出一章,企业必须建立全面的质量保证系统。新GMP把质量管理提高了一个层次,整个制药企业从最高领导到员工,都要对质量负责,制定自己的管理方案。

机构和人员部分,增加了质量受权人,企业所有药品,均需经其批准才能出厂,这人是企业质量第一负责人,在药监局要备案。药企有两个人要在药监局备案:质量受权人和法人。质量受权人有严格的资质要求,药监局已经进行了质量受权人培训。

物料部分强调了对供应商的管理,供应商要进行审计,要有质量审计和评估的系统,要求对原辅料供应商进行现场的考察。

产品发放与召回一章,原来叫收回,现在叫召回,强调了对企业销售的管理。生产企业是第一责任人,必须知道每一片药发到哪里去了。

以前企业只知道自己药品发到哪个经销商那里去了,至于经销商发到哪里,就不知道了。发生事故以后,有时会追不回来,尤其卖到特别基层的药物。药品生产要有追踪性,信息记录得越全,追踪性越强。基本药物很快要实行电子条码制度,企业系统和药监系统是连着的,每出一盒药,药监系统就知道这盒药卖到哪儿了。当然,电子条码管理也使企业相应增加了一些成本。

质量控制与质量保证章节,增加了变更控制和偏差处理,纠正和预防措施和产品质量回顾分析也是这次增加的,这几个方面交叉在说一个词:质量风险管理。这是以前没有强调的。

怎么进行偏差处理,要和风险相对应。比方,一种原料原来用A供应商,现在打算用B供应商,那么就要进行分析和试验,变更后对产品质量的稳定影响大不大。如果影响大,要追加一些试验,以保证和原来的质量保持一致。在质量管理过程中,所有的工作要和质量风险一致。

孙良说,软性管理,需要投入人力,也需要投入一部分财力去做,但这个不像硬件投入能够估算出来。软性管理虽然比较好做鬼,但新版使得做鬼的成本大大加大。

“我就是扬子江集团的质量受权人。”梁元太说,推行新版如果是真正地与国际接轨,那还是有难度的,不是每家都能做到的。主要难度是成本,药价在降低,生产过程中的成本却增加,势必造成企业不愿意按照标准做。

先声药业上述负责人说,按新版要求做,对保证产品质量非常有好处,与欧美差距大是不利的;提高上去,对中国医药(600056)企业是好事。至于人员的培训,因为有3年的缓冲期,对大多数企业也不至于产生很大费用。  持有质疑的业内人士也不少,现今实行的98版GMP,截至2005年3月,尚有1112家医药企业还在这一门槛之外,在这种情况下实施新版GMP,有多少企业将被卡在门槛之外?

超千家药企将被兼并或淘汰  孙良说,新版GMP将提高医药行业的集中度,对优化医药行业结构有好处。征求意见稿出来后,有实力的企业在收,没实力的在卖。

有些效益不好的企业因为标准提高太多,觉得不值得再投入,还不如卖了,因此前一阵卖药厂的特别多,有的很便宜就卖了。而像北药集团、上海医药(601607)、科伦药业(002422)、神威药业都在收购;甚至一些中小型的效益好的企业,也在雄心勃勃地想收购。

新版GMP主要冲击的是地方小厂,目前国内制药企业有4824 家,营收不足5000万元的占到70%以上,若不具备合格设备,预计每家企业平均需要投入500万-1000万元,几乎吃掉1-2年的纯利,药监局预估,将有500家药企因此被淘汰,但是目前有900多家药企处于亏损状态,所以实际被淘汰数字可能会高于1000家。新版GMP有助解决制药业多小散乱的现状,促进行业规范性发展,有利行业集中度提升,利好龙头企业。对于不合规的小型药厂,结局可能是停产淘汰,或是由大型药企收购改造,新版GMP也将拉高行业门槛,这将造成行业更加集中,有利大型药企的市场占有率提升,长期来看利好整个制药行业。

本次GMP对无菌制剂要求最严格,该领域的龙头企业和良性发展企业受惠将最大,中药注射剂的神威药业及大输液的科伦药业,两家公司均有扩张计划,在新版GMP的刺激下,公司的市场份额还将提升。新版GMP将有助于拥有优势品牌、产品和销售网络的大型药企扩大它们的市场份额,一些良性发展的、拥有好的盈利产品的中小企业也不容忽视。

梁元太介绍,扬子江打算在各个省会兼并一些企业;先声表示也有兼并的计划,与他们的产品线和战略目标相吻合,正在心脑血管、抗肿瘤药物上寻找合适的机会。先声表示,前段时间有企业主动找上门来,上次推行老版GMP时也有企业找上门希望被收购。而科伦则在拿下河南安阳大洲药业90%股权和浙江国镜85%股权和广东庆发药业后,加紧在全国跑马圈地;神威在2010年收购张家口长城药业后,更加积极地寻找并购机会。新上药并购中信医药和爱生医药,在北京设立代表处,抢占北京市场份额;华润则将苏州礼安吃下。

新版 GMP和国际标准接轨,有助于国产药获得WHO及欧美等国家认可,有利于国产制剂的出口,或是被纳入国际基金的采购名单。一些制剂厂家正在积极进行国际认证, 如华海药业(600521)、海正药业(600267)、恒瑞医药、天士力(600535),等等。

扬子江去年有个固体车间通过欧盟认证,最近在签一个合同,一年可能有两亿欧元的销售额;先声有个原料药已经通过了欧盟认证,制剂也正在做CGMP认证;通化东宝也正在审请欧盟认证。

因为涉及整个行业利益博弈,新版出台一波三折。“98版相当于1996年左右参考国外的标准,那时的标准和现在的国外标准差别非常大。在做新版前,先做了20多万字的研究,主要是98版GMP和现行WHO及欧盟美国的CGMP的差别,看出问题很多,到底为什么要改,怎么改,等等。”孙良说。

2010年6月份,药监局召开新闻发布会称,新GMP马上要出台,然后就没了下文。孙良说,拖延至今,是因为批下来后对行业影响太大。当初老版GMP只有3959家生产企业通过,付出了1500多亿的门槛费。而新版GMP,业内人士测算,单改造空气净化系统一项,企业就平均需要投入100万元左右,全国总计投入近3亿元。目前国内中小规模的制药企业大概占到90%左右,大部分中小企业年净利润大约是1000万-2000万元。要想达标,基础条件差些的药企投入高达数千万至上亿,这些年利润仅过千万的企业只怕难以承受。

孙良说,新GMP对所有药企都有影响。大企业如果不积极应对,也会面临关门的后果。差别是,效益好的企业,有钱有实力去做这些改造。过去这个行业一直在高速增长,现在要转变增长模式,从速度转到质量上和整个制造水平的提高,把标准提上来,缩小与欧美的差距。

孙良说,目前新GMP的配套政策正在做,但还没完善,标准和配套实施的管理披露时都会下发。新老版肯定存在交叉期,很短的时间段内都实行新版GMP也不现实,过渡期内有什么相应鼓励政策,率先认证的企业在招投标上、定价上能不能得到经济利益的体现,这些决定了新版能不能有效地实行。

“良性发展的企业都呼吁早日出台新标准,提高门槛,这样有利于巩固其竞争地位。甚至希望标准提得更高一些。未来有多少企业活下来,有多少被兼并,有多少退出不做认证,这些现在还不好统计。但有一点是肯定的,新GMP将促进由多小散低,走向大兼并大重组。”孙良说。

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